ANCA-vaskuliitit

Valkosolun soluliman vasta-aine ANCA (engl. anti-neutrophil cytoplasm antibody)

Mark E. McClure, vaskuliittisairauksen tutkija, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge

Rachel B. Jones, nefrologian ja vaskuliittisairauksien erikoislääkäri, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge

ANCA-vaskuliitit

Valkosolun soluliman vasta-aineisiin liittyvissä vaskuliiteissa potilaalla on yleensä yksi seuraavista oireyhtymistä: granulomatoottinen polyangiitti (GPA, ent. Wegenerin granulomatoosi), mikroskooppinen polyangiitti (MPA) tai eosinofiilinen granulomatoottinen polyangniitti (EGPA, ent.  Churg-Straussin oireyhtymä). Näistä oireyhtymistä käytetään myös yleisnimitystä ANCA-vaskuliitit eli valkosolun soluliman vasta-aineisiin liittyvät vaskuliitit, koska niiden esiintymiseen vaikuttaa olennaisesti valkosolun soluliman proteiinitekijä ja koska ne aiheuttavat tulehduksia ja vaurioita pienissä verisuonissa. ANCA-vaskuliitteja voi esiintyä missä tahansa ympäri kehoa sijaitsevissa pienissä verisuonissa, mutta yleisimmin niitä esiintyy munuaisissa, keuhkoissa, nivelissä, korvissa, nenässä ja hermostossa. Koska munuaiset ja keuhkot ovat ihmisen tärkeimpiä elimiä, on erittäin tärkeää aloittaa taudin hoito varhaisessa vaiheessa, jotta vältytään vakavilta elinvaurioilta.

Vasta-aineet ja autovasta-aineet

Valkosoluista ja proteiinitekijöistä muodostuvan immuunijärjestelmän avulla Ihmiskeho pystyy taistelemaan tehokkaasti tulehduksia ja syöpää vastaan. Immuunijärjestelmä perustuu sen kykyyn tunnistaa ja erottaa kehon omat solut vieraista soluista, kuten bakteereista ja viruksista. Jokaisessa solussa on antigeeneiksi kutsuttuja proteiinimarkkereita, joiden avulla immuunijärjestelmä tunnistaa solut joko kehon omiksi tai vieraiksi. Immuunijärjestelmän vasta-aineet, immunoglobuliinit, ovat B-tyypin valkosolujen tuottamia veren proteiineja. Vasta-aineita kehittyy tulehdustilan aikana ja ne kiinnittyvät keholle vieraiden solujen antigeeneihin tuhoten tulehduksen aiheuttaman bakteerin tai viruksen. Vasta-aineista on erityisesti hyötyä silloin kun kehoon pääsee uudelleen sama bakteeri tai virus. Tällöin kehossa on jo valmiiksi kyseisen bakteerin tai viruksen tappavia vasta-aineita, eikä tulehdusta pääse kehittymään. Rokotteiden vaikutus perustuu siihen, että keho saadaan tuottamaan tiettyjä taudinaiheuttajia vastaan tarvittavia vasta-aineita tuomalla rokotteella kehoon heikennettyjä tai tapettuja bakteereja tai viruksia. Keholle vieraita soluja tunnistavat vasta-aineet ovat tästä syystä erittäin hyödyllisiä.

Autoimmuniteetti syntyy, kun immuunijärjestelmä pitää kehon omia soluja vieraina soluina. Tällöin kehon immuunijärjestelmä hyökkääkin kehon omia soluja vastaan.  Autoimmuniteetissa keho tuottaa ns. autovasta-aineita, jotka toimivat vasta-aineina tiettyä solutyyppiä vastaan. Autovasta-aineet kiinnittyvät tiettyihin soluihin ja häiritsevät niiden toimintaa.

Mitä ANCA-vasta-aineet ovat?

ANCA-vasta-aineet ovat autovasta-aineita, jotka hyökkäävät neutrofiileiksi kutsuttuja valkosoluja vastaan.  Neutrofiilit tuottavat bakteereita tuhoavia solumyrkkyjä ja ovat siksi tärkeitä tulehduksien vastaisessa taistelussa. ANCA-vaskuliiteissa ANCA-vasta-aineet kiinnittyvät kahteen proteiiniin, joita esiintyy neutrofiilien solulimassa. Nämä proteiinit ovat nimeltään proteinaasi-3 (Pr3) ja myeloperoksidaasi (MPO). ANCA-vaskuliitteja sairastavilla potilailla tavataan yleensä joko Pr3- tai MPO-vasta-aineita, mutta ei molempia. 95 %:lla GPA-potilaista todetaan diagnoosihetkellä ANCA-vasta-aineita, 65 %:lla heistä on Pr3-vasta-aineita. 90%:lla mikroskooppista polyangiittia (MPA) sairastavilla todetaan diagnoosihetkellä ANCA-vasta-aineita, 55%:lla näistä on MPO-vasta-aineita (2). EGPA:ta sairastavilla vain 40%:lla todetaan ANCA-vasta-aineita, yleensä MPO-vasta-aineita (3).

ANCA-vasta-aineet aiheuttavat verisuonivaurioita

Sen lisäksi että ANCA-vasta-aineet toimivat ANCA-vaskuliittien mitattavina markkereina, ne ovat myös haitallisia autovasta-aineita, jotka aiheuttavat vaurioita pienissä verisuonissa. ANCA- vasta-aineiden kiinnittyminen neutrofiileihin aiheuttaa seuraavanlaisia haittoja: 1) neutrofiilit tuottavat myrkkyjä, jotka vaurioittavat pienten verisuonien seinämiä, 2) neutrofiilit kulkeutuvat verisuonten seinämien läpi, mikä aiheuttaa tulehduksia ympäröivissä kudoksissa, 3) kiinnittyminen myös aktivoi muita neutrofiileja kerääntymään alueelle, mikä pahentaa tulehdusta ja vaurioittaa pieniä verisuonia (4). ANCA-vasta-aineet itsessään aiheuttavat myös vaskuliittia. Tästä on esimerkkinä vauva, jolla todettiin syntymän jälkeen vaskuliitti keuhkoissa ja munuaisissa hänen saatuaan MPO-vasta-aineita istukan kautta (14). Propyylitiourasiilia, hydrallatsiinia and penisillamiinia sisältävien lääkkeiden käytön on myös todettu altistavan ANCA-vasta-aineiden kehittymiselle sekä vaskuliitin puhkeamiselle. Lääkkeen lopettamisen jälkeen potilaan tila yleensä paranee ja ANCA-vasta-aineet häviävät verestä (13).

Kuva 1 ANCA-vasta-aineiden aiheuttama neutrofiilien aktivoituminen ja siitä aiheutuva verisuonen seinämän tulehdus

 

Neutrofiili-valkosolu (Neutrophil type of white blood cell)

Valkosolun soluliman vasta-aine ANCA (Anti-neutrophil cytoplasm antibody)

Verisuonen seinämä (Blood vessel wall)

ANCA vasta-aineiden stimuloimien valkosolujen aiheuttama verisuoniseinämän tulehdus (vaskuliitti)
(Inflammation of the vessel wall (vasculitis) caused by white blood cells that have been stimulated by ANCA)

 

 

Miten ANCA-vasta-aineet syntyvät?

Tutkimusten mukaan adenovirusten syntyyn vaikuttavat sekä geneettinen alttius että ympäristötekijät.  ANCA-vasta-aineiden varsinainen syntymekanismi eri-ikäisillä potilailla on kuitenkin huonosti tunnettu.  Yhtenä mahdollisena laukaisevana tekijänä pidetään tulehduksia – 63% GPA-potilaista kantaa Stafyloccus aureus -stafylokokkibakteeria nenässään ja GPA-potilailla nenän tulehdukset ovat yleisiä (6). Toinen mahdollinen syntymekanismi on kehon omien antigeenien ja bakteerien samankaltaisuus, mikä voi laukaista immuunisolujen aktivoitumisen (7). ANCA-vasta-aineiden synty voi myös johtua epätäydellisesti kuolleista neutrofiilisoluista, tämän tuloksena on epänormaali tilanne, jossa kehossa on sen omien neutrofiilien jäänteitä.

ANCA vasta-aineiden testaus

ANCA-vasta-aineita testataan kahdella testillä: epäsuoralla immunofluoresenssitestillä (IF) ja entsyymivälitteisellä immunosorbenttimäärityksellä ( Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA). Epäsuorassa immunofluoresenssitestissä ANCA-vasta-aineet todetaan neutrofiilien värjäytymiskuvion perusteella. Pr3-vasta-aineet aikaansaavat tyypillisesti sytoplasman läpi menevän C-ANCA-värjäytymiskuvion. MPO-vasta-aineet taas aikaansaavat tyypillisesti perinukleaarisen, tuman ympärille keskittyvän P-ANCA värjäytymiskuvion. Immunofluoresenssitestin tulos on joko positiivinen tai negatiivinen. Entsyymivälitteisellä immunosorbenttimäärityksellä (ELISA-testi) taas mitataan Pr3- tai MPO-vasta-aineitten määrää veressä. Perinteisesti IF-testiä on käytetty ensin ANCA-vasta-aineitten toteamiseksi ja sen jälkeen ELISA-testiä todetun vasta-aineen määrän mittaamiseen.

(suom huom. Suomessa käytetään fluoroentsyymi- immunomenetelmää, FEIA)

Kuva 2

ANCA-vasta-aineiden testaus epäsuoralla immunofluoresenssitestillä

        P-ANCA-värjäytymiskuvio                  C-ANCA-värjäytymiskuvio

Miten hyödyllisiä ANCA-vasta-ainetestit ovat?

ANCA-vasta-aineiden testaus on erittäin hyödyllistä ANCA-vaskuliitteja diagnosoitaessa. Positiivinen C-ANCA immunofluoresenssitestitulos tai selkeästi positiivinen Pr3- tai MPO-ELISA testitulos viittaa vahvasti ANCA-vaskuliittiin. Kliinisten vaskuliittioireiden esiintyessä positiivinen ANCA- vasta-ainetulos vahvistaa vaskuliittidiagnoosia kudosbiopsianäytteiden lisäksi. ANCA-vaskuliittien diagnoosit lisääntyivät merkittävästi Britanniassa sen jälkeen, kun ANCA-vasta-aineita alettiin testata 1980-luvulla. Testien myötä ANCA-vaskuliittitapauksia pystyttiin todennäköisesti myös tunnistamaan paremmin.

Säännölliset ANCA-vasta-ainetestit kuuluvat normaaliin hoitokäytäntöön ANCA-vaskuliitin diagnoosin jälkeen. Merkille pantavaa on, että diagnoosihetkellä Pr3-positiivisilla potilailla on suurempi vaara vasta-aineitten uusiutumiseen (50%:lla tauti on uusiutunut viiden vuoden sisällä) verrattuna vastaaviin MPO-postiviisiin potilaisiin (20-30 %:lla tauti on uusiutunut viiden vuoden sisällä). Pr3- ja MPO-vasta-ainemäärät laskevat hoidon yhteydessä, ja useimmilla potilailla vasta-aineet poistuva verestä kokonaan muutaman kuukauden kuluessa. Joidenkin potilaiden kohdalla ANCA-testeillä voidaan myös ennustaa taudin uusiutumisen ajankohta: potilas joko muuttuu ANCA-negatiiivisesta ANCA-positiiviseksi tai vasta-aineitten määrä veressä nousee huomattavasti. Vasta-aineitten käyttö uusiutumisen ennustamiseen ei kuitenkaan toimi kaikilla potilailla, mikä vaikeuttaa vasta-ainetulosten tulkintaa. Osalla potilaista tauti uusiutuu, vaikka he ovat ANCA-negatiivisia ja toisilla tauti uusiutuu ilman, että vasta-aineitten määrä veressä nousee huomattavasti. ANCA-testien tuloksia onkin aina tulkittava yhdessä muiden tehtyjen tutkimusten kanssa. Näitä ovat kliinisen tutkimuksen lisäksi verikokeet, kuten tulehdusmarkkerit CRP ja ESR (lasko) sekä munuaisten toimintaa kuvaavat testit sekä virtsassa olevan veren ja proteiinin määrää kuvaavat testit.

Teksti kuvaa Ison-Britannian hoitokäytäntöjä.

Lähde: http://www.vasculitis.org.uk

 

 

LÄHTEET

1. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum [Internet]. 2013 Jan [cited 2016 Nov 24];65(1):1–11. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/art.37715

2. Christiaan Hagen E, Daha MR, Hermans J, Andrassy K, Csernok E, Gaskin G, et al. Diagnostic value of standardized assays for anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in idiopathic systemic vasculitis for the EC/BCR project for ANCA assay standardisation. Kidney Int. 1998;53:743–53.

3. Sablé-Fourtassou R;, Cohen P;, Mahr A;, Pagnoux C. Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies and the Churg-Strauss Syndrome. Ann Intern Med. 2005;143(9).

4. Jennette JC, Falk RJ. Pathogenesis of antineutrophil cytoplasmic autoantibody-mediated disease. Nat Rev Rheumatol [Internet]. 2014 Jul 8 [cited 2016 Nov 26];10(8):463–73. Available from: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nrrheum.2014.103

5. Lyons PA, Rayner TF, Trivedi S, Holle JU, Watts RA, Jayne DRW, et al. Genetically distinct subsets within ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med [Internet]. 2012 Jul 19 [cited 2016 Nov 26];367(3):214–23. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22808956

6. Stegeman CA, Tervaert JW, Sluiter WJ, Manson WL, de Jong PE, Kallenberg CG. Association of chronic nasal carriage of Staphylococcus aureus and higher relapse rates in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med [Internet]. 1994 Jan 1 [cited 2017 Mar 19];120(1):12–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8250451

7. Kain R, Exner M, Brandes R, Ziebermayr R, Cunningham D, Alderson CA, et al. Molecular mimicry in pauci-immune focal necrotizing glomerulonephritis. Nat Med [Internet]. 2008 Oct [cited 2016 Nov 27];14(10):1088–96. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18836458

8. Ohlsson SM, Pettersson Å, Ohlsson S, Selga D, Bengtsson AA, Segelmark M, et al. Phagocytosis of apoptotic cells by macrophages in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. Clin Exp Immunol [Internet]. 2012 Oct [cited 2017 Mar 19];170(1):47–56. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22943200

9. Finkielman JD, Merkel PA, Schroeder D, Hoffman GS, Spiera R, St Clair EW, et al. Antiproteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med [Internet]. 2007 Nov 6 [cited 2017 Mar 19];147(9):611–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17975183

10. Jayne DR, Gaskin G, Pusey CD, Lockwood CM. ANCA and predicting relapse in systemic vasculitis. QJM [Internet]. 1995 Feb [cited 2017 Mar 19];88(2):127–33. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7704563

11. Kyndt X, Reumaux D, Bridoux F, Tribout B, Bataille P, Hachulla E, et al. Serial measurements of antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in patients with systemic vasculitis. Am J Med [Internet]. 1999 May [cited 2017 Mar 19];106(5):527–33. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10335724

12. Russell KA, Fass DN, Specks U. Antineutrophil cytoplasmic antibodies reacting with the pro form of proteinase 3 and disease activity in patients with Wegener’s granulomatosis and microscopic polyangiitis. Arthritis Rheum [Internet]. 2001 Feb [cited 2017 Mar 19];44(2):463–8. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/1529-0131%28200102%2944%3A2%3C463%3A%3AAID-ANR65%3E3.0.CO%3B2-9

13. GAO Y, ZHAO M-H. Review article: Drug-induced anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Nephrology [Internet]. 2009 Feb [cited 2017 Mar 19];14(1):33–41. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19335842

14. Schlieben DJ, Korbet SM, Kimura RE, Schwartz MM, Lewis EJ. Pulmonary-renal syndrome in a newborn with placental transmission of ANCAs. Am J Kidney Dis [Internet]. 2005 Apr [cited 2017 Mar 19];45(4):758–61. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15806479

15. Xiao H, Heeringa P, Hu P, Liu Z, Zhao M, Aratani Y, et al. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies specific for myeloperoxidase cause glomerulonephritis and vasculitis in mice. J Clin Invest [Internet]. 2002 Oct [cited 2016 Nov 27];110(7):955–63. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12370273

16. Xiao H, Heeringa P, Liu Z, Huugen D, Hu P, Maeda N, et al. The Role of Neutrophils in the Induction of Glomerulonephritis by Anti-Myeloperoxidase Antibodies. Am J Pathol [Internet]. 2005 Jul [cited 2017 Mar 19];167(1):39–45. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15972950

17. Houben E, Bax WA, van Dam B, Slieker WAT, Verhave G, Frerichs FCP, et al. Diagnosing ANCA-associated vasculitis in ANCA positive patients: A retrospective analysis on the role of clinical symptoms and the ANCA titre. Medicine (Baltimore) [Internet]. 2016 Oct [cited 2017 Feb 15];95(40):e5096. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27749588

18. Boomsma MM, Stegeman CA, van der Leij MJ, Oost W, Hermans J, Kallenberg CG, et al. Prediction of relapses in Wegener’s granulomatosis by measurement of antineutrophil cytoplasmic antibody levels: a prospective study. Arthritis Rheum [Internet]. 2000 Sep [cited 2017 Mar 19];43(9):2025–33. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/1529-0131%28200009%2943%3A9%3C2025%3A%3AAID-ANR13%3E3.0.CO%3B2-O

19. Han WK, Choi HK, Roth RM, McCluskey RT, Niles JL. Serial ANCA titers: useful tool for prevention of relapses in ANCA-associated vasculitis. Kidney Int [Internet]. 2003 Mar [cited 2017 Mar 19];63(3):1079–85. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0085253815489781

20. Kemna MJ, Damoiseaux J, Austen J, Winkens B, Peters J, van Paassen P, et al. ANCA as a predictor of relapse: useful in patients with renal involvement but not in patients with nonrenal disease. J Am Soc Nephrol [Internet]. 2015 Mar [cited 2017 Feb 15];26(3):537–42. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25324502

21. Tomasson G, Grayson PC, Mahr AD, Lavalley M, Merkel PA. Value of ANCA measurements during remission to predict a relapse of ANCA-associated vasculitis--a meta-analysis. Rheumatology (Oxford) [Internet]. 2012 Jan 1 [cited 2017 Mar 19];51(1):100–9. Available from: https://academic.oup.com/rheumatology/article-lookup/doi/10.1093/rheumatology/ker280